Uusia avauksia astman hoitoon

Biotekniikan keskuksessa väitöskirjojaan työstävien Soile Tuomelan ja Henna Järvenpään uusi pelinavaus taistelussa allergiaa ja astmaa vastaan on raju.

Kaksi vuotta sitten Turun ylipioston väitöskirjatutkijoiden, Soile Tuomelan ja Henna Järvenpään, kalenteri näytti täydeltä. Kaksikko paiski töitä professori Riitta Lahesmaan kansainvälisessä tutkimusryhmässä ja selvitti, mitä kohdegeenejä STAT6-molekyylillä on.

Alan piireissä STAT6-transkriptiofaktori on ollut kuuma peruna jo vuosien ajan. On tiedetty, että kun hiiriltä poistetaan kyseinen molekyyli, allergian ja astman syntyyn vaikuttavien haitallisten sytokiinien tuotanto loppuu.

Myös lääkeyritykset ovat osoittaneet suurta mielenkiintoa STAT6-tutkimusta kohtaan. Haaveissa siintävät ajat, jolloin allergista tulehdusta pystyttäisiin ehkäisemään.

Monimutkaisia tutkimusvaiheita sisältäneestä Tuomelan ja Järvenpään tutkimuksesta selvisi, mitä geenejä ja viestintäreittejä ihmisen valkosolu käyttää, kun se muuttuu allergista tulehdusta aiheuttavaksi.

Nyt STAT6-molekyylin kohdegeenit pystytään tunnistamaan, mikä tarkoittaa uutta aikakautta lääkekehityksessä.

Mikrosirut kertovat geenien aktiivisuuden

Välittäjäaine IL-4 sitoutuu reseptoriinsa solun
pinnalle aiheuttaen STAT6:n aktivoitumisen ja
siitä alkavan prosessin.

Tutkimuksessa käytettiin hyväksi uudenlaisia menetelmiä ja tekniikoita, jotka ylittivät oppialarajoja. Tekniikoiden pystyttäminen, tulosten analysointi, tulkinta ja yhdistely veivät paljon aikaa. Biologien ja biokemistien lisäksi tutkimukseen osallistui tutkijoita myös matematiikan laitokselta.

Menetelmistä ensimmäisenä käytettiin mikrosiruteknologiaa.

Tuomela korostaa, että ihmisen perimän tunteminen mahdollisti koko tutkimuksen tekemisen.

- Nyt, kun ihmisen genomi on kokonaan sekvensoitu, tiedetään, mitä geenejä ihmisen genomi koodaa. Tämä mahdollistaa mikrosirutekniikan käytön, hän kertoo.

Mikrosirun toiminta perustuu kullekin geenille spesifisiin DNA-koettimiin. Tutkimuksessa kohdesoluista eristettiin lähetti-RNA, solunsisäinen tiedonvälittäjä, ja se kiinnitettiin mikrosirun koettimiin. Fluoresenssiin, loistamiskykyyn, perustuva signaali kertoi mikrosirulta kyseisen geenin ekspressiotason. Ekspressiotasolla tarkoitetaan RNA:n määrää, jonka kohdesolu pystyy geenin vaikutuksesta tuottamaan.

- Vertasimme normaaleista käsittelemättömistä ja IL-4 -sytokiinilla käsitellyistä soluista mikrosiruilla mitattuja geenien ekspressiotasoja keskenään. Näin saimme selville, mitä geenejä IL-4 säätelee, Tuomela kertoo.

IL-4 -tekijän vaikutusten tutkimisen lisäksi tutkimusryhmä käytti RNA-interferenssitekniikkaa, jolla säädeltiin ihmisen STAT6-transkriptiofaktorin tasoa. Näin saatiin selville, mikä STAT6:n rooli oli IL-4:een verrattuna.

Mikrosirujen avulla molekyylin säätelemiä geenejä löydettiin suuri joukko.

-Ilman mikrosiruja työn tekeminen olisi ollut arpomista. Nyt kyse on koko genomin laajuisesta, kattavasta tutkimuksesta, Järvenpää sanoo.

Koodinmurtoa sekvensoimalla

Turun Biotekniikan keskuksen uusi lempilapsi, uuden polven tehosekvensaattori, hyrisee parhaillaan BioCityn kellarissa.

Kaksi vuotta sitten syväsekvensointi oli kuitenkin niin uusi ja kallis tutkimustekniikka, ettei Järvenpään ja Tuomelan projektin sekvensointivaihetta ollut mahdollista tehdä Suomessa. Näytteet lähetettiin Sveitsiin, mikä oli aikanaan suuri rahallinen panostus.

- Kun STAT6-molekyyli menee sisään solun tumaan, se istuutuu kromatiiniin geenien keskelle. Molekyyli voidaan kalastaa tumasta vasta-aineen avulla, jolloin se tuo mukanaan kaikki DNA-palat, joihin se on kiinnittynyt. Juuri niiden palojen sekvenssin, koodin, me halusimme selvittää, Järvenpää selittää.

Sekvensointitekniikkaa hyödyntämällä tutkimuksessa päästiin astetta pidemmälle, sillä tällöin tutkijat pystyivät ilman mikrosirujen koettimia katsomaan, mitä DNA-pätkiä STAT6-molekyylin mukana oli.

Kun mikrosirutekniikalla oli ensin selvitetty, mitä geenejä STAT6 säätelee, sekvensoinnilla pystyttiin selvittämään, mihin kohtaan STAT6 genomissa kiinnittyi.

- Näin saatiin selville, mitä geenejä STAT6 säätelee suoraan sitoutumisensa kautta, Tuomela selittää.

Tutkimuksen eri vaiheissa hyödynnettiin laskennallisia tiedonlouhintamenetelmiä. Tutkimusryhmässä mukana ollut post doc -tutkija Laura Elo ja akatemiatutkija Tero Aittokallio Turun yliopiston matematiikan laitokselta kehittivät tarkoitukseen sopivia omia menetelmiään juuri Järvenpään ja Tuomelan datalle. Tuloksia analysoitiin, ja eri menetelmin saatuja mittauksia yhdisteltiin.

Kun bioinformatiikan avulla saatiin tuloksia, tulkinta vasta alkoi. Analysointi vaati yhteistyötä ja pitkäjänteisyyttä, sillä tuloksista syntyi aina myös uusia kysymyksiä.

- Kun päästään sellaiseen lopputulokseen, että menetelmien puolesta voidaan uskoa tuloksiin, lopulliset datat sidotaan ja niitä lähdetään miettimään, Tuomela sanoo.

Lääkekehittelyn pitkä prosessi

Henna Järvenpää (vas.) ja Soile Tuomela jatkavat al-
lergian ja astman syntyyn liittyvää tutkimusta. Taus-
talla näkyy BioCityn uusi hankinta, sekvensaattori.

- Turku on hyvä biotieteiden kaupunki, Järvenpää kehuu.

Juuri olosuhteiden ansiosta Järvenpään ja Tuomelan tutkimuksesta tuli poikkeuksellisen tärkeä.

Turun yliopistollisesta keskussairaalasta, BioCityn naapurista, tutkijat saivat vapaaehtoisilta luovuttajilta vastasyntyneiden lasten napaverta, josta primäärisoluja ryhdyttiin eristämään. Naiivia solutyyppiä pidetään hyvänä lähtökohtana tutkimukselle, josta pyritään saamaan konkreettista lääketieteellistä hyötyä.

- Vastaavanlaista mahdollisuutta ei monessa paikassa ole olemassa, Tuomela muistuttaa.

Vaikka Tuomelan ja Järvenpään tutkimus on poikinut monia uusia tutkimusprojekteja, on nykyhetkestä vielä pitkä matka uuden lääkkeen syntyyn. STAT6-transkriptiofaktorille on lääketehtaissa yritetty vuosia kehittää molekyyli-inhibiittoreita siinä onnistumatta.

Uuden tutkimustiedon myötä lääkekehittelyn suuntaviivat ovat osittain hioutuneet uusiksi. Tutkijat toivovat, että muokkaamalla nyt löydettyjä STAT6:n kohdegeenejä päästäisiin eroon allergisen tulehduksen syntyyn vaikuttavista signalointireiteistä.

Odottavan aika on kuitenkin pitkä, kaksikko toppuuttelee.

- Puhutaan vähintään kymmenestä vuodesta, ennen kuin uusi lääke on olemassa. Kehittelyssä on monta vaihetta eläinmalleista kliinisiin malleihin ja lakiteknisiin menettelyihin, Tuomela tietää.

Sillä välin tutkijoiden arki jatkuu BioCityssä.

Tutkimuksen julkaiseminen tiedelehti Immunityssa on jo versonut yhteydenottoja ja tuonut kansainvälistä arvostusta. Alan ihmiset haluavat neuvoja turkulaisilta tutkijoilta.

Järvenpää ja Tuomela pysyvät kuitenkin vaatimattomina.

- Ala kehittyy koko ajan ja tekniikat uusiutuvat, Järvenpää sanoo.

- Koko ajan on niin paljon uutta opittavaa, Tuomela toteaa.

Teksti: Laura Myllymäki
Kuva: Håkan Dahlström, Laura Myllymäki

Teksti on lisensoitu Creative Commons Nimeä 1.0 Suomi -lisenssillä.

Julkaistu 09.09.2010 13:57, päivitetty 10.09.2010 08:33